汉武帝时期，随着汉朝国力的鼎盛与对匈作战的节节胜利，西域成为汉朝战略布局的关键一环。元狩四年（前119年）漠北之战后，匈奴主力远遁漠北，汉武帝敏锐地意识到“断匈奴右臂”的重要性——若能控制西域，便能切断匈奴与中亚诸国的联系，使其失去后勤补给的重要来源。于是，他派遣张骞二次出使西域，旨在联合乌孙等国夹击匈奴；元封三年（前108年），汉朝出兵击破亲匈奴的楼兰、姑师两国，打通了前往西域的通道；太初元年（前104年）至太初四年（前101年），汉武帝派遣李广利两次征伐大宛（今乌兹别克斯坦费尔干纳盆地），虽历经艰辛，最终攻破大宛都城，获取“汗血宝马”，更重要的是，汉朝的声威自此远震西域，诸国纷纷遣使入朝，汉使往来西域的频次日益密集，汉朝开始在渠犁（今新疆库尔勒市西南）等地设置屯田点，以士兵屯垦的方式解决军粮供应，为长期经营西域奠定基础。
自此，汉匈在西域展开了漫长的拉锯战。汉朝凭借屯田据点与诸国盟友，逐步扩大影响力；匈奴则依托传统势力范围，不断煽动诸国反汉，双方“你来我往，此消彼长”，局势极为复杂。汉武帝后期，因对匈作战接连失利（如李陵浚稽山之败、李广利燕然山之溃），国力损耗严重，汉武帝下《轮台罪己诏》，罢黜轮台屯田之戍，汉朝在西域的势力暂时收缩；汉昭帝即位后，大将军霍光辅政，为扭转西域颓势，派遣傅介子出使楼兰——当时楼兰王虽表面亲汉，实则暗中与匈奴勾结，多次袭击汉使。傅介子以“赏赐”为名诱杀楼兰王，改立亲汉的楼兰王子为王，并将国名改为“鄯善”，汉朝对西域的控制力度再度加强。至汉宣帝初年，汉匈在西域形成了清晰的势力划分：以天山为界，天山以南为汉朝势力范围，诸国多归附汉朝；天山以北则仍为匈奴控制，匈奴在此保留着较强的军事存在。
汉昭帝末期，匈奴