元平元年（前74年），汉昭帝驾崩，昌邑王刘贺短暂即位后被废，刘询（汉宣帝）登基。乌孙昆弥见汉朝新君即位，再次派遣使者入朝，言辞恳切地奏请：“我国接连遭受匈奴侵伐，部众离散，国力衰弱，如今愿倾尽国中一半精兵——共计五万人马，全力配合汉朝反击匈奴，恳请天子派遣大军，救救解忧公主与乌孙百姓！”汉宣帝深知，乌孙若被匈奴征服，汉朝在西域的防线将彻底崩溃，“断匈奴右臂”的战略将化为泡影，因此果断决定出兵，发动对匈的大规模反击。
本始二年（前72年）七月，汉宣帝下令动员全国兵力，精选关东地区（函谷关以东）的轻车锐卒，又从各郡国中挑选职位在三百石以上、体魄强健且精通骑射的官吏编入军队，组成西征大军。他任命五位将领分兵出击：御史大夫田广明为祁连将军，率四万骑兵出西河郡（今内蒙古鄂尔多斯市东南）；度辽将军范明友率三万骑兵出张掖郡（今甘肃张掖市）；前将军韩增率三万骑兵出云中郡（今内蒙古托克托县东北）；后将军赵充国为蒲类将军，率三万骑兵出酒泉郡（今甘肃酒泉市）；云中太守田顺为虎牙将军，率三万骑兵出五原郡（今内蒙古包头市西）——五路大军共计十五万骑兵，沿长城一线向北推进，形成东西呼应的战略态势。与此同时，汉宣帝派遣校尉常惠持符节前往乌孙，节制乌孙的五万骑兵，令其从西向东进军，与汉军形成“东西夹击”的钳形攻势，目标直指匈奴腹地。
此次战役，汉军与乌孙军配合默契，匈奴陷入两面作战的困境。匈奴单于得知汉军十五万大军压境，又听闻乌孙军从西面袭来，惊慌之下被迫放弃对乌孙的攻势，仓促向北逃窜，却在途中遭遇乌孙军的突袭，随后又被汉军追击。最终，汉军与乌孙军共俘获匈奴单于的父辈、嫂辈、居次（匈奴公主）、名王（匈奴贵族首领）、犁污都尉（匈奴主管农业的官员）、千长、将军以下共计三万九千人，缴获马、牛、羊、驴、骡、骆