自东汉末年《神农本草经》提出药物的七情和合之后，始有药物的单行、相须、相使、相畏、相恶、相反、相杀之分；到梁代陶弘景的《本草经集注》，首次提出甘草反大戟、甘遂、海藻和芫花，乌头乌喙反半夏、瓜蒌、贝母、白蔹和白及，藜芦反人参、沙参、丹参、苦参、玄参、细辛和芍药。
而“十八反”名称的提出及后世沿用的起点，则来自于五代后蜀韩保升的《蜀本草》。在这部著作里，他对《神农本草经》的配伍关系做了统计：“三百六十五种，单行者七十一种……相恶者六十种，相反者十八种。”
此后，方有张子和《儒门事亲》中十八反歌诀的出现；再后来，还有北宋王怀隐、明代杜文燮、李时珍、清代汪昂等人也收录记载过包括十八反在内的相反药物。直至冯磐前世二十一世纪的《药典》中依旧将十八反内容记录在册，且有一定的法律效应。
但奇怪的是，与十八反配伍警示一起流传下来的则是各代医家使用十八反治疗各种危难重症的佳效方剂。
《金匮要略》甘遂半夏汤中甘遂、甘草同用治留饮；赤丸以乌头、半夏合用治寒气厥逆；
《千金翼方》中大排风散、大宽香丸用乌头配半夏、瓜蒌、贝母、白及、白蔹；
《景岳全书》中的通气散则以藜芦配玄参治时毒肿盛、咽喉不利；朱丹溪治尸瘵二十四味莲心散，甘草、芫花同用；
甚至张子和本人也在通气丸中同用海藻与甘草。
在历代反复警示十八反的情况下，依然有如此多“违规”使用的方剂，不少还出自大家之手，可见十八反不是绝对的配伍禁忌。
千百年来，许多具有探索精神的前辈在大量的临床实践中，发现一些被称为相反的药物配对既有效果又无毒性反应，由此对十八反理论提出疑问，并进行了相关探讨及论证。在很多近现代中医典籍中，通过大量临床实践，已经明确证实了十八反中所列不可同用的药物，一起使用不仅无害，反而见到相互促进的良好效果！例如，人参与藜芦合用能益气生津；沙参与藜芦同用可滋阴润肺；而川乌与半夏同用则能温化寒痰、和胃散寒等。
古今这些中医药大家对反药的反其道而行，是否可以说，从另一角度证实了冯磐的猜想呢：即在某种不为世人所知的特定环境中，中药相冲、相杀而引起的物极必反，其所产生的东西，是否也会拥有未知的功能？而炼丹