车师问题暂时解决后，西域南道又爆发了叛乱。元康元年（前65年），莎车国（今新疆莎车县）王弟呼屠征发动政变，杀害了亲汉的莎车王万年（汉朝所立）与汉朝使者奚充国，自立为莎车王。随后，呼屠征煽动西域南道诸国叛离汉朝，阻断了汉朝与西域南道诸国的联系，南道陷入混乱。当时，郑吉正驻守在北道的渠犁，无法及时南下平叛；恰在此时，宣帝派遣的使者冯奉世正出使大宛国（今乌兹别克斯坦费尔干纳盆地），途经南道，得知了莎车叛乱的消息。冯奉世当机立断，认为若不迅速平定叛乱，叛乱势力必将蔓延，汉朝在西域的权威将荡然无存。他未等待汉宣帝的命令，便以汉朝使者的名义，征发西域南道诸国的军队共计一万五千余人，组成平叛大军，向莎车发起进攻。
冯奉世治军严明，指挥有方，西域诸国军队在其率领下士气高昂，很快便兵临莎车都城下。经过数日激战，汉军攻破莎车都城，呼屠征见大势已去，惊惧自杀。冯奉世下令将呼屠征的首级砍下，用驿马一路传送至长安，向汉宣帝奏报平叛大捷。南道叛乱的迅速平定，不仅恢复了汉朝对南道的控制，更向西域诸国证明了汉朝的实力——即便没有汉朝大军远征，仅靠使者与诸国联军，也能平定叛乱。此后，冯奉世继续前往大宛国，大宛王见汉朝使者如此有威望，对其格外礼敬，特意将本国的名马“象龙”（传说中能日行千里的宝马）赠予冯奉世，冯奉世将“象龙”带回长安，